Tocolíticos

Os agentes tocolíticos são substâncias responsáveis por inibir as contrações da musculatura lisa uterina e compreendem os agonistas β-adrenergicos; bloqueadores dos canais de cálcio; antagonistas da ocitocina; antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) e antagonistas intracelulares de cálcio.

Os tocolíticos são utilizados, especialmente, na prevenção da morbidade e mortalidade associada ao parto prematuro. Em contrapartida, o cumprimento deste objetivo ainda não foi claramente elucidado para determinados medicamentos participantes deste grupo. Deste modo, embora esses agentes sejam amplamente utilizados, a eficácia de alguns deles permanece controversa, uma vez que estudos realizados com alguns desses agentes evidenciou que, de fato, esses tinham como principal consequência o prolongamento da gestação; contudo, muitas vezes causavam efeitos colaterais para a mãe e para o feto. Sendo assim, alguns desses fármacos não podem ser considerados como medicamentos de eleição; pois, mesmo que sejam efetivos, apresentam potenciais efeitos adversos, como hiperglicemia, hipocalcemia, hipotensão, insuficiência cardíaca, arritmias, taquicardias, isquemia miocárdica e edema pulmonar.

β-agonistas

No caso de utilização de agentes tocolíticos, os β-agonistas salbutamol, terbutalina e clembuterol são considerados os de primeira opção, desempenhando o papel de interrupção do parto e prolongamento da gestação por até 48 horas.

Existem três subtipos de receptores β-adrenérgicos: β₁, β₂ e β₃. Os dois primeiros tipos geram ação tocolítica,quando estimulados, mas também apresentam efeitos adversos. Deste modo, a estimulação de receptores β₁-adrenérgicos (encontrados no coração, intestino delgado e tecido adiposo), resulta em efeito cronotrópico e inotrópico. Os receptores β₂-adrenérgicos são encontrados no útero, vasos sanguíneos e bronquíolos e, levam ao relaxamento, vasodilatação e bronquiodilatação, quando ativados. Já os receptores β₃causam o relaxamento da musculatura lisa do trato gastrointestinal, urinário, respiratório e músculo liso vascular.

Os efeitos colaterais produzidos por esses agentes da musculatura uterina são: taquicardia; dispnéia; edema pulmonar (raras ocasiões). Os β-agonistas transpõem a placenta e atingem o feto; todavia, são utilizados da mesma forma para prolongar a gestação.

Inibidores da Síntese de Prostaglandinas

Os AINEs são substâncias responsáveis pela inibição da síntese de prostaglandinas (importantes mediadores da contração uterina); sendo assim, a inibição dessas conduzirá a um efeito tocolítico. Todavia, em conseqüência dos efeitos colaterais dos AINEs, especialmente no feto, a utilização desse tipo de fármaco visando efeitos tocolíticos é restrito.

A indometacina é considerada o fármaco de referência, pois apresenta menor índice de efeitos colaterais na mãe. Essas substâncias atravessam a placenta e sua meia-vida é maior na circulação fetal do que na da mãe. Deste modo, os efeitos colaterais são mais fortes no feto.

Dentre os principais efeitos colaterais, podemos citar: vômitos; depressão da medula óssea; problemas gastrointestinais. Já no feto, pode levar ao fechamento prematuro do ducto arterioso, hipertensão pulmonar, alteração renal e coagulopatia.

Bloqueadores dos Canais de Cálcio

Os principais bloqueadores dos canais de cálcio estão divididos em três grupos químicos: fenilalquilaminas; diidropiridinas; benzotiazepinas.

Essas substâncias possuem a capacidade de inibir o fluxo de íon cálcio na membrana celular, por meio de bloqueio competitivo. Esses agentes agem pelo lado interno da membrana celular, ligando-se com maior intensidade às membranas despolarizadas. Existem diversos tipos de canais de cálcio. Os mais importantes, do ponto de vista das implicações terapêuticas, são os dependentes de voltagem, sendo que destes os mais estudados são quatro: L, T, N e PQ, sendo que o bloqueio do primeiro é responsável por gerar relaxamento uterino. Além deste local, esses canais de cálcio podem ser observados também nos vasos sanguíneos, brônquios, estômago, intestino, trato urogenital, pâncreas, entre outros.

O uso desse fármaco como ocitócico causa efeitos em outros órgãos e tecidos, como ação vasodilatadora, efeito inotrópico negativo sobre a musculatura cardíaca e efeito crono-, batmo- e dromotrópico negativos sobre o tecido nodal.

Os principais efeitos adversos são: constipação intestinal; edema; cefaléia; náuseas; tonturas; dispnéia. Também são cardiodepressores, levando à depressão, hipotensão e bradicardia. As diidropiridinas causam taquicardia e cefaléia, mas não causam depressão miocárdica.

Antagonistas da Ocitocina

Este grupo de tocolíticos é o de primeira escolha para inibir parto prematuro.

Os peptídeos antagonistas da ocitocina agem competindo com os receptores de ocitocina, presentes na membrana plasmática das células do miométrio, inibindo o segundo mensageiro encarregado pelo aumento do cálcio livre no interior da célula e conseqüente contração. A inibição da contração uterina é dose-dependente, e também acontece a inibição simultânea da liberação de prostaglandinas mediadas pela ocitocina.

O atosiban é um nonapeptídeo análogo da ocitocina que apresenta elevada afinidade pelos receptores deste hormônio encontrado no miométrio e afinidade reduzida pelos receptores da vasopressina.

As reações adversas desse medicamento (atosiban) são: náuseas; cefaléia; taquicardia; hipotensão e hiperglicemia; menos freqüentemente tem sido descritas hemorragia e atonia uterina.

Sulfato de Magnésio

Nos humanos, a concentração de sulfato de magnésio essencial para inibir a atividade miometral é semelhante à concentração sérica relacionada à toxicidade materna.

O papel do sulfato de magnésio nas contrações uterinas prematuras consiste na inibição da entrada de cálcio nas células do miométrio, em resposta aos elevados níveis de magnésio extracelular. O aumento da concentração do magnésio impede que ocorra a secreção hormonal da glândula paratireóide e diminui a reabsorção renal de cálcio, causando hipocalcemia e hipercalcinúria. Podem também atuar nos canais de cálcio. O conjunto desses mecanismos diminui os níveis de cálcio intracelular, não permitindo a ativação do complexo actina-miosina. Aparentemente, possui a capacidade de atrasar o parto em 24 a 48 horas.

Os principais efeitos colaterais são: náuseas; depressão respiratória; falência cardíaca, edema pulmonar; tetania; hipotensão; paralisia muscular. O sulfato de magnésio atravessa a placenta e se difunde no líquido amniótico e compartimentos fetais, podendo causar hemorragia intraventricular e morte, além de letargia, hipotonia e impactação fecal.

Etanol

Até  o momento, ainda não foi elucidado o mecanismo de ação tocolítica do etanol. Existe a hipótese de que esta substância iniba a secreção de ocitocina, e também, estimule receptores β-adrenérgicos, elevando a concentração de AMPc.

Os efeitos adversos causados por essa substância são: taquicardia; sonolência; desidratação; acidose. No feto pode levar à acentuada depressão do SNC.

Fontes:
http://pt.wikipedia.org/wiki/Tocol%C3%ADtico
http://regional.bvsalud.org/php/decsws.php?lang=pt&tree_id=D27.505.696.875.825&page=info

Farmacologia Aplicada à Medicina Veterinária – Helenice de Souza Spinosa, Silvana Lima Górniak e Maria Martha Bernardi; 4° edição. Editora Guanabara Koogan, 2006.